Roshini Beenukumar, PhD
ガン細胞は免疫システムを回避するために様々な工夫をしています。Nature誌の記事によれば共著者であるバーゼル市、チュービンゲン市、ハイデルベルク市の研究者チームが、急性骨髄性白血病（AML）患者において化学療法耐性白血病幹細胞がどのように免疫システムを回避するのかのメカニズムを明らかにしました。この白血病幹細胞はナチュラルキラー（NK）細胞が感応するためのリガンド分子を抑制する事によってNK細胞から逃げることが出来るということです。この研究によって、回避のメカニズムを標的とし免疫応答性を敏感にする薬剤が期待される事が明らかになりました。この研究が成功すればAML治療の方法が全く新しいものに変わっていくと思われます。
ガン細胞はどうやって免疫システムを回避しているのでしょう？
ガン細胞は免疫システムを回避するための複数の方法を駆使しています。腫瘍細胞はその表面に抗原を提示するので、それが免疫細胞の標的になります。このプロセスは不都合な側面も持っており、それはつまり、腫瘍細胞の遺伝子不安定性によって操作されるのですが、腫瘍細胞の選択の際に免疫細胞のサーベランスから逃れることも起こって来ます。
主たる免疫回避のメカニズムはIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）メカニズムです。IDO発現は多くの腫瘍で上方制御されており、それによってT細胞の免疫性を抑制するのです。
腫瘍の免疫回避に影響を受けやすいいくつかの免疫細胞は；（１）調整樹状細胞（DCs）と調整T細胞（Tregs）は腫瘍抗原に対する耐性を起こし、（２）骨髄由来抑制細胞(MDSCs)は炎症性因子を誘起し腫瘍の進行をサポートします。また、（３）マスト細胞は上皮腫瘍形成に関与しているとの仮説があります。ですから、複数のコンビネーションで免疫システムを回避する機構によって、腫瘍周りの微小領域で免疫抑制が成され、結果的に進行ガンにおいて転移が見られるようになります。
急性骨髄性白血病と免疫治療－現行のアプローチ
急性骨髄性白血病では骨髄幹細胞の異常な増殖と分化とに特徴を持つので、T細胞特異的免疫治療が選択され、具体的には同種幹細胞移植が行われます。抗体医薬の併用も免疫治療の取り組みとして用いられます。この併用法では、CD33のような白血病特異的抗原にバクテリアや低分子の腫瘍毒性ペイロードを接合させ、ガン細胞に選択的に送達できるように工夫されています。抗CD33抗体医薬との接合はゲムツズマブ オゾガマイシン（Gemtuzumab ozogamicin）がAML治療のための抗体標的治療法として認可されています。その他の著名な取り組みとしては、キメラ抗原受容体を付加させたT細胞やCAR T細胞の療法が目立っています。急性リンパ性白血病（ALL）と悪性B細胞リンパ腫では、CAR T細胞療法が奏効率が高いと報告されています。AMLについてもCAR T細胞の療法の有効性を確認する早期フェーズの臨床研究が進行中です。
化学療法耐性幹細胞－AMLでよく見受けられる問題
AML患者は治療後に寛解する多いのですが、その後再発します。その原因は化学療法耐性白血病幹細胞（LSCs）で、その細胞が免疫システムを回避して治療耐性を持ってしまうのです。現行の免疫治療の方法ではAMLの治療には適切ではありません。それはこのLSCsのせいで、治療後に再発するからです。Dr.Paczullaの研究チームによって、どのようにしてこの免疫システム回避が起こるかのメカニズムが解明されました。
免疫システムからガン細胞が自らを守るための二つのキープレイヤーはNKG2D-L と PARP1
NKG2DはNK細胞とT細胞に通常存在し「危険検知器」として機能しています。傷害されたり形質転換したり病原体に感染されたりした細胞を除去するために働きます。NKG2D-LはMICファミリーとULBPファミリーに属していて、ストレス誘導リガンドを認識して問題のある細胞を除去するために機能します。Dr.Paczullaの研究チームは175人のAML患者由来の白血病細胞を分析し、リガンドNKG2D-LはAMLの幹細胞以外の細胞に発現しており、白血病幹細胞には発現していないことを明らかにしました。NKG2D-L発現AML細胞はNK細胞によって除去されますが、NKG2D-Lを発現していない白血病細胞は免疫システムを回避することが出来るのです。これらの白血病細胞は、形態学的未熟性・分子的あるいは機能的な幹細胞性・患者由来異種移植モデルによる化学療法耐性などによって特徴づけられます。「白血病幹細胞におけるこの免疫耐性の本質的なメカニズムは、細胞表面に提示されるNKG2D-Lのような危険シグナルを抑制する事にあります。」と3人の責任著者の1人であるチュービンゲン大学病院とGerman Cancer Consortium DKTK所属のDr. Helmut Salihは説明しています。本研究のもう一つの重点は、幹細胞性と免疫回避とのつながりを説明できたことにあります。「幹細胞本体と免疫システムからの回避能とのつながりはこれまで解りませんでした。」とバーゼル大学病院とバーゼル大学所属のDr. Claudia Lengerkeはコメントしています。
この免疫回避戦略を支えるメカニズムは一体何でしょう？
ここで新たにこの防御機構のキープレイヤーを紹介すると、それはPARP1（ポリADPリボースポリメラーゼ１）という分子で、主としてDNA損傷の修復を担いゲノムの全体性を維持する役割を持っているのですが、さまざまなガンに関与しています。いくつかのPARP阻害剤はBRCA1/2変異卵巣ガンの進行期の治療に使うオラパリブ（KuDOS/AstraZeneca製）のように臨床での使用が認可されています。NKG2D-Lを発現しない白血病幹細胞の免疫回避機構はPARP1によって仲介されているように見受けられます。
PARP1発現はNKG2D-L の発現を抑え込み白血病幹細胞において上方制御されており、これによって免疫回避が行われると考えられます。患者由来異種移植マウスモデルにPARP1阻害剤を適用したら白血病幹細胞はNKG2D-Lを発現する機能を回復しました。同モデルに対して引き続いてモノクローナルNK細胞を移植したら腫瘍形成を抑制し、幹細胞は認識されNK細胞によって除去されたのです。
今後の方針
免疫回避メカニズムにPARP1を深く関与させるという考え方は大変面白いと思います。PARP1阻害剤はAMLマウスモデルにおいては良好な結果が観察され、さらに重要なことはガン患者に応用できるという事です。PARP1阻害剤を他の治療法と組み合わせれば、特定の白血病幹細胞を標的としてAMLの長期に渡る回復が可能となる日が来ると期待できます。
「私たちは、ガン細胞がどれほど賢く免疫システムを騙しているのかを明らかにしました。内在するメカニズムを解明したことによって、これから私たちが反撃に出ることが出来るでしょう。」と本研究の3人の責任著者の1人であるGerman Cancer Research Center と HI-STEM社に所属するDr. Andreas Trumpは説明しています。
白血病幹細胞が免疫システムを回避するメカニズムが解明されました。このメカニズムにPARP14を加えることによって新たな展望が拓けるでしょう。それは化学療法耐性の幹細胞をPARP1阻害剤と活性NK細胞との組み合わせで撃破するということです。本研究に参加した科学者チームは更なる臨床応用を目指し、臨床評価とバリデーションの臨床研究を続けていきます。
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